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         關(guān)注國家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃

　　“畜禽重大疫病防控與高效安全養(yǎng)殖綜合技術(shù)研發(fā)”重點(diǎn)專項(xiàng)④

　　項(xiàng)目以狂犬病病毒、乙型腦炎病毒等神經(jīng)嗜性病毒為模型，深入探究其致病與免疫機(jī)制，不僅可以為狂犬病、乙型腦炎等神經(jīng)嗜性人獸共患病的藥物設(shè)計(jì)及源頭防控提供科學(xué)依據(jù)，而且可以為其他神經(jīng)嗜性人獸共患病的研究提供重要借鑒。

　　曹勝波 華中農(nóng)業(yè)大學(xué)教授

　　中樞神經(jīng)系統(tǒng)是人和動物機(jī)體的“指揮中心”，也是機(jī)體的最后一道防線。一旦失守，抵抗力系統(tǒng)將會全線崩潰，生命也可能戛然而止。生活中，一些病原微生物具有靶向入侵中樞神經(jīng)系統(tǒng)的“特殊嗜好”，我們稱之為神經(jīng)嗜性病原。該類病原種類繁多，對人類和動物健康危害巨大。

　　據(jù)統(tǒng)計(jì)，近年來，約50％的新發(fā)病毒性傳染病會導(dǎo)致人和動物患腦炎或嚴(yán)重的神經(jīng)癥狀，其中近80％又屬于人獸共患傳染病。隨著環(huán)境、氣候等因素的變化，具有神經(jīng)嗜性、能引發(fā)神經(jīng)癥狀的病原種類正日趨增多，神經(jīng)嗜性病原防控的形勢更加嚴(yán)峻。

　　6月20日，科技日報(bào)記者從科技部中國農(nóng)村技術(shù)開發(fā)中心獲悉，國家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃“畜禽重大疫病防控與高效安全養(yǎng)殖綜合技術(shù)研發(fā)”重點(diǎn)專項(xiàng)項(xiàng)目“重要神經(jīng)嗜性人獸共患病免疫與致病機(jī)制研究”取得了顯著成效和突破，在狂犬病病毒入侵受體的發(fā)掘、乙型腦炎病毒和寨卡病毒等蚊媒病傳播機(jī)制領(lǐng)域取得了重大突破。

　　“重要神經(jīng)嗜性人獸共患病免疫與致病機(jī)制研究”項(xiàng)目主持人、華中農(nóng)業(yè)大學(xué)教授曹勝波告訴科技日報(bào)記者，項(xiàng)目以狂犬病病毒、乙型腦炎病毒等神經(jīng)嗜性病毒為模型，深入探究其致病與免疫機(jī)制，不僅可以為狂犬病、乙型腦炎等神經(jīng)嗜性人獸共患病的藥物設(shè)計(jì)及源頭防控提供科學(xué)依據(jù)，而且可以為其他神經(jīng)嗜性人獸共患病的研究提供重要借鑒。

　　重點(diǎn)探尋病原與宿主相互作用機(jī)制

　　項(xiàng)目研究人員、華中農(nóng)業(yè)大學(xué)教授趙凌解釋，神經(jīng)嗜性病原感染宿主多，與宿主互作機(jī)制復(fù)雜，且又具有靶向神經(jīng)系統(tǒng)的顯著特點(diǎn)，其免疫與致病機(jī)制是研究需要突破的難點(diǎn)。

　　“例如，狂犬病病毒靶向神經(jīng)元細(xì)胞，其感染神經(jīng)元細(xì)胞及誘導(dǎo)神經(jīng)損傷的機(jī)制仍不清楚，因此，尋找病毒入侵神經(jīng)元的關(guān)鍵受體、解析病毒誘導(dǎo)神經(jīng)損傷的關(guān)鍵開關(guān)，既是本項(xiàng)目研究的難點(diǎn)，又是突破狂犬病治療難題的關(guān)鍵。”趙凌說。

　　為此，趙凌團(tuán)隊(duì)找到了一種與狂犬病感染相關(guān)的lncRNA EDAL分子，發(fā)現(xiàn)其具有抑制腦內(nèi)狂犬病病毒復(fù)制的獨(dú)特功能，從而揭示了lncRNA EDAL是抑制狂犬病病毒在腦內(nèi)復(fù)制的關(guān)鍵分子。

　　中國農(nóng)科院哈爾濱獸醫(yī)研究所副研究員帥磊介紹，作為項(xiàng)目參加單位，哈爾濱獸醫(yī)研究所根據(jù)宿主全基因組RNA干擾策略，發(fā)現(xiàn)了代謝型谷氨酸受體2（mGluR2）在狂犬病病毒入侵過程中發(fā)揮重要作用，證明了其是狂犬病病毒入侵中樞神經(jīng)系統(tǒng)的全新受體。

　　“上述兩項(xiàng)研究找到了狂犬病病毒的關(guān)鍵受體及腦內(nèi)抑制狂犬病毒的重要靶點(diǎn)，為狂犬病治療藥物研發(fā)奠定了基礎(chǔ)，也為治療該病帶來了希望。”趙凌說。

　　除此以外，項(xiàng)目課題骨干、清華大學(xué)醫(yī)學(xué)院研究員程功課題組揭示了寨卡病毒的NS1蛋白具有輔助病毒感染蚊蟲的功能，指出了由于病毒位點(diǎn)發(fā)生突變，導(dǎo)致亞洲系寨卡病毒感染埃及伊蚊的能力增強(qiáng)，為解釋近年來寨卡病毒暴發(fā)提供了科學(xué)依據(jù)，同時(shí)也為蚊媒病毒新型阻斷疫苗研發(fā)開辟了一種全新思路。相關(guān)研究成果發(fā)表于《自然》（Nature）等權(quán)威期刊。

　　揭示我國狂犬病病毒、乙腦病毒流行特征

　　曹勝波介紹，項(xiàng)目主要從狂犬病病毒和乙型腦炎病毒等典型的神經(jīng)嗜性病原的病原生態(tài)學(xué)與傳播機(jī)制、感染與復(fù)制機(jī)制、與宿主免疫系統(tǒng)相互作用機(jī)制、入侵神經(jīng)系統(tǒng)及其誘導(dǎo)神經(jīng)損傷的分子機(jī)制等4個階段開展攻關(guān)研究。

　　在乙型腦炎病毒誘導(dǎo)神經(jīng)炎癥方面，華中農(nóng)業(yè)大學(xué)教授葉靜發(fā)現(xiàn)了該病毒感染可以導(dǎo)致一系列宿主蛋白磷酸化水平發(fā)生顯著變化，并揭示JNK1蛋白在該病毒引起的神經(jīng)炎癥中發(fā)揮了重要作用，從而利用JNK抑制劑能有效緩解乙型腦炎病毒引起的神經(jīng)炎癥反應(yīng)、降低動物的死亡率，這為深入解析乙型腦炎病毒致病機(jī)制、發(fā)現(xiàn)乙型腦炎治療新靶標(biāo)、建立基于抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥反應(yīng)的病毒性腦炎治療新方法提供了重要科學(xué)依據(jù)。

　　同時(shí)，項(xiàng)目開展了狂犬病病毒、乙型腦炎病毒的病原生態(tài)學(xué)和分子流行病學(xué)研究，并揭示了我國狂犬病毒、乙型腦炎病毒的流行特征，助力狂犬病和乙型腦炎的科學(xué)防控。

　　“項(xiàng)目發(fā)現(xiàn)我國狂犬病病毒有從野生動物向犬、向人傳播的新趨勢，其中狐貍已成為我國家畜狂犬病的第二大傳染源。通過分子流行病學(xué)分析，項(xiàng)目提出了我國狂犬病One Health防控策略，即同一健康策略，指人類健康和動物健康息息相關(guān)，不可分割。”軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院軍事獸醫(yī)研究所副研究員馮燁說。

　　此外，在乙型腦炎方面，該項(xiàng)目揭示了我國乙型腦炎流行區(qū)域向西、向北擴(kuò)散的趨勢，優(yōu)勢基因型由基因Ⅲ型向Ⅰ型轉(zhuǎn)換的變化特征。

　　2018年夏季，我國寧夏、甘肅等地突發(fā)乙型腦炎疫情。項(xiàng)目參與單位中國疾病預(yù)防控制中心王環(huán)宇研究員團(tuán)隊(duì)快速確定了疫情病原、當(dāng)?shù)貎?yōu)勢蚊種、蚊中病毒的陽性率及其基因型，并迅速對疫區(qū)人群進(jìn)行緊急免疫接種。

　　“項(xiàng)目團(tuán)隊(duì)中人醫(yī)與獸醫(yī)密切合作，共同開展蚊蟲消殺、技術(shù)培訓(xùn)及動物的免疫接種等工作，及時(shí)處置并有效防控了寧夏等地乙型腦炎疫情。”王環(huán)宇說。

　　狂犬病致病機(jī)制是未來的主攻方向

　　“項(xiàng)目取得了一系列突破，以下幾個方面起到重要作用。”曹勝波說，首先，項(xiàng)目團(tuán)隊(duì)匯聚了我國從事狂犬病病毒、乙型腦炎病毒等神經(jīng)嗜性病毒研究的共14個單位的38位研究骨干。

　　其次，獸醫(yī)與人醫(yī)的協(xié)同合作是開展人獸共患病研究和防控的重要組織方式。60%的人類傳染病是人獸共患病，75％的人類新發(fā)傳染病來源于動物。因此，在One Health的新理念下，人獸共患病的研究與防控，迫切需要獸醫(yī)與人醫(yī)的密切合作。

　　第三，學(xué)科交叉融合是破解科學(xué)難題的重要途徑。項(xiàng)目成員的學(xué)科背景涵蓋了病毒學(xué)、神經(jīng)生物學(xué)、免疫學(xué)等多個學(xué)科領(lǐng)域，可以實(shí)現(xiàn)優(yōu)勢互補(bǔ)、協(xié)同創(chuàng)新，最終聯(lián)手解決領(lǐng)域內(nèi)的重要科學(xué)問題。

　　“本項(xiàng)目管理單位科技部中國農(nóng)村技術(shù)開發(fā)中心在項(xiàng)目的組織實(shí)施及管理方面發(fā)揮著重要的指導(dǎo)作用。如提出‘全鏈條設(shè)計(jì)，一體化實(shí)施’管理模式，以及‘績效四問’的評價(jià)體系等均有效推動了項(xiàng)目的順利實(shí)施和項(xiàng)目標(biāo)志性成果的凝練，使項(xiàng)目的研究成果產(chǎn)生更好的社會和經(jīng)濟(jì)效益。”曹勝波指出。

　　本項(xiàng)目目前雖已取得多項(xiàng)重要研究成果，但在神經(jīng)嗜性人獸共患病的研究領(lǐng)域還有很多尚未解決的科學(xué)問題。

　　狂犬病是一種古老的人獸共患病，其發(fā)病后死亡率幾乎為100%，目前仍沒有有效的治療方法。“雖然本項(xiàng)目的重要進(jìn)展給狂犬病的治療帶來了希望，但徹底破解狂犬病治療的世界難題仍然任重道遠(yuǎn)。因此，狂犬病致病機(jī)制的深入探索將是本項(xiàng)目團(tuán)隊(duì)未來的主攻方向。后期，項(xiàng)目團(tuán)隊(duì)將從代謝和神經(jīng)損傷修復(fù)方面尋找突破口，在清除中樞神經(jīng)系統(tǒng)中狂犬病病毒的同時(shí)，對神經(jīng)損傷進(jìn)行修復(fù)，以期找到狂犬病的臨床治療方法。”曹勝波說。

　　此外，項(xiàng)目團(tuán)隊(duì)的流行病學(xué)研究表明，我國乙型腦炎病毒和狂犬病病毒在宿主中的分布特征、遺傳演化、優(yōu)勢基因型轉(zhuǎn)化等流行特點(diǎn)正在發(fā)生改變，而持續(xù)跟蹤這些人獸共患病的流行傳播規(guī)律，對于疫病的源頭防控意義重大。

　　“總之，神經(jīng)嗜性人獸共患病種類繁多、危害巨大，防控形勢依然嚴(yán)峻，需要我們圍繞這一國家重大需求和重要領(lǐng)域，針對新的科學(xué)問題，持續(xù)深入開展研究，為此類疫病防控提供科技支撐。”曹勝波說。