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　   100多種

　　激活的青蒿素可與瘧原蟲的100多種蛋白以共價鍵結(jié)合并使之烷基化，破壞瘧原蟲的諸多生命過程，從而殺死瘧原蟲。

　　這是中醫(yī)藥獻(xiàn)給世界的禮物，更是中藥現(xiàn)代化的生動實踐。

　　瘧疾，是全球關(guān)注的重要公共衛(wèi)生問題之一。曾經(jīng)，人們談“瘧”色變，有數(shù)字顯示，此前全世界每年約有4億人次感染瘧疾，至少有100萬人死于此病。

　　自20世紀(jì)70年代青蒿素問世以來，所治愈的瘧疾患者不計其數(shù)。青蒿素類抗瘧藥，成為瘧疾肆虐地區(qū)的救命藥。

　　背后的艱辛，唯有經(jīng)歷的人才能體會。屠呦呦，作為中國中醫(yī)科學(xué)院終身研究員兼首席研究員、青蒿素研究中心主任，其感受更深、付出更多。

　　青蒿素的發(fā)現(xiàn)，挽救了數(shù)百萬人的生命。2015年，屠呦呦獲得諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎；2017年，獲得國家最高科學(xué)技術(shù)獎； 2019年，獲得“共和國勛章”。在抗瘧藥物研發(fā)道路上，默默耕耘了40多個春秋，是她，讓 “小草”青蒿成為舉世聞名的“中國神草”。

　　然而，她卻總說：“在全球瘧疾防治的戰(zhàn)場上，個體的力量是渺小的，只有有組織有目標(biāo)的大團(tuán)隊作戰(zhàn)才能逐步戰(zhàn)勝瘧疾。”

　　確實，青蒿素是舉國體制的結(jié)果。40多年來，青蒿素、雙氫青蒿素、復(fù)方蒿甲醚、青蒿素哌喹片……青蒿素和它的衍生物在抗瘧臨床中得到廣泛應(yīng)用，并走出國門，最終影響了世界。

　　歷盡艱辛 發(fā)現(xiàn)青蒿抗瘧有效組分

　　屠呦呦出生于浙江寧波，16歲那年，因為患上肺結(jié)核，不得不中斷學(xué)業(yè)兩年。這次來勢洶洶的病情，也讓她萌生了“治病救人”的樸素愿望：醫(yī)藥的作用很神奇，如果我學(xué)會了，不僅可以讓自己遠(yuǎn)離病痛，還能救治更多人。

　　1951年考大學(xué)前夕，屠呦呦填報了北京大學(xué)醫(yī)學(xué)院藥學(xué)系。大學(xué)畢業(yè)后，她被分配到中醫(yī)研究院中藥研究所。1959年，她參加了原衛(wèi)生部組織的“中醫(yī)研究院西醫(yī)離職學(xué)習(xí)中醫(yī)班”第三期。在兩年半的脫產(chǎn)學(xué)習(xí)中，屠呦呦不僅掌握了理論知識，還參加了臨床學(xué)習(xí)，深入藥材公司，學(xué)習(xí)中藥鑒別和炮制技術(shù)。這些經(jīng)歷為她后來在中醫(yī)藥中尋得青蒿素靈感埋下伏筆。

　　1969年1月底，39歲的原衛(wèi)生部中醫(yī)研究院實習(xí)研究員屠呦呦，忽然接到一項秘密任務(wù)——“523”任務(wù)：以課題組組長的身份，研發(fā)抗瘧疾的中草藥。正是上述經(jīng)歷，顯露了她扎實的科研功力，被委以重任。

　　接手任務(wù)后，屠呦呦翻閱古籍，尋找方藥，拜訪老中醫(yī)，對能獲得的中藥信息，逐字逐句地抄錄。在匯集了包括植物、動物、礦物等2000余個內(nèi)服、外用方藥的基礎(chǔ)上，課題組編寫了以640種中藥為主的《瘧疾單驗方集》。正是這些信息的收集和解析鑄就了青蒿素發(fā)現(xiàn)的基礎(chǔ)。

　　到1971年9月初，課題組篩選了100余種中藥的水提物和醇提物樣品200余個，但結(jié)果令人失望。

　　“我也懷疑自己的路子是不是走錯了，但我不想放棄。”屠呦呦說，只好重新埋下頭去，看醫(yī)書。

　　從《神農(nóng)本草經(jīng)》到《圣濟(jì)總錄》再到《溫病條辨》……終于，葛洪的《肘后備急方》中關(guān)于青蒿抗瘧的記載，給黑暗中摸索的課題組一抹亮光——“青蒿一握，以水二升漬，絞取汁，盡服之”。

　　為什么古人用“絞汁”？是不是加熱破壞了青蒿里的有效成分？屠呦呦決定用沸點只有34.6℃的乙醚來提取青蒿。“我們把青蒿買來先泡，然后把葉子包起來用乙醚泡，直到編號191號提取物，才真正發(fā)現(xiàn)了有效組分。”屠呦呦說。

　　實驗過程繁復(fù)而冗長。1971年10月4日，191號青蒿乙醚中性提取物的動物抗瘧實驗最后出爐——對瘧原蟲的抑制率達(dá)到了100%。

　　科研人員以身試藥 青蒿素終問世

　　1972年3月，屠呦呦在“523”辦公室主持的南京中醫(yī)中藥專業(yè)組會議上，報告了青蒿乙醚中性粗提物的鼠瘧、猴瘧抑制率達(dá)100%的結(jié)果。

　　“523”辦公室要求，當(dāng)年必須到海南臨床，看一看效果到底如何。

　　而191號提取物在臨床前試驗時，個別動物的病理切片中發(fā)現(xiàn)了疑似毒副作用。到底是動物本身存在問題，還是藥物所致？搞毒理、藥理實驗的同事堅持：只有進(jìn)行后續(xù)動物試驗、確保安全后才能上臨床。

　　“我是組長，我有責(zé)任第一個試藥！”為不錯過當(dāng)年的臨床觀察季節(jié)，屠呦呦向領(lǐng)導(dǎo)提交了志愿試藥報告。1972年7月，屠呦呦等3名科研人員一起住進(jìn)北京東直門醫(yī)院，經(jīng)過一周的試藥觀察，未發(fā)現(xiàn)該提取物對人體有明顯毒副作用。

　　帶著青蒿的乙醚中性提取物，屠呦呦等人去往海南昌江地區(qū)進(jìn)行臨床驗證。結(jié)果顯示，該藥品對當(dāng)?shù)亍⒌童憛^(qū)、外來人口的間日瘧和惡性瘧均有一定的效果，尤其是對11例間日瘧患者，有效率達(dá)100%。

　　隨后，課題組的首要任務(wù)是盡快找到青蒿乙醚中性提取物中的有效成分。1972年11月，在團(tuán)隊成員倪慕云的色譜柱前處理的基礎(chǔ)上，鐘裕蓉采用硅膠柱分離，用石油醚和乙酸乙酯—石油醚洗脫，最終獲得具有抗瘧作用的有效單體青蒿素。青蒿素就此誕生。

　　“獲得有效成分只是第一步，要應(yīng)用還必須先進(jìn)行臨床試驗，這就需要大量的青蒿素。”課題組成員姜廷良回憶，課題組“土法上馬”：用7口老百姓用的水缸作為實驗室的常規(guī)提取容器，里面裝滿乙醚，把青蒿浸泡在里面進(jìn)行提取。

　　設(shè)備簡陋，沒有排風(fēng)系統(tǒng)，更沒有防護(hù)用品，科研人員除了頭暈眼脹，還出現(xiàn)鼻子流血、皮膚過敏等癥狀，屠呦呦也出現(xiàn)了中毒性肝炎。

　　然而，她們并沒有止步于青蒿素。1973年，課題組還首次發(fā)現(xiàn)了療效更好的青蒿素衍生物——雙氫青蒿素。這是屠呦呦及其課題組對中國乃至世界作出的又一重要貢獻(xiàn)。

　　青蒿素類抗瘧藥，是舉國體制的成果、集體主義的結(jié)晶，也是自主創(chuàng)新的杰作。屠呦呦常強調(diào)，榮譽，屬于科研團(tuán)隊中的每一個人，屬于中國科學(xué)家群體。

　　走過近半個世紀(jì) 青蒿素研究繼續(xù)前行

　　如今，發(fā)現(xiàn)青蒿素已經(jīng)近半個世紀(jì)了，青蒿素和它的衍生物已走向國際抗瘧臨床，成為全球抗瘧的一線藥物。

　　毋庸諱言，青蒿素對全球瘧疾防治功不可沒，但其治療瘧疾的深層機制仍模糊不清。尤其是青蒿素的抗藥性，是屠呦呦一直關(guān)心的問題，也是全球抗瘧面臨的最大挑戰(zhàn)。

　　欣喜的是，2019年6月17日，屠呦呦團(tuán)隊對外公布，其青蒿素抗藥性研究取得階段性進(jìn)展。屠呦呦團(tuán)隊成員、中國中醫(yī)科學(xué)院青蒿素研究中心研究員王繼剛，采用化學(xué)生物學(xué)方法，研究血紅素激活青蒿素的過程，發(fā)現(xiàn)激活的青蒿素可與瘧原蟲的100多種蛋白以共價鍵結(jié)合并使之烷基化，破壞瘧原蟲的諸多生命過程，從而殺死瘧原蟲。這個血紅素激活的多靶點學(xué)說已得到國際抗瘧學(xué)界的認(rèn)同，對揭示青蒿素抗瘧的深層機理、耐藥現(xiàn)象并促進(jìn)更有效的臨床用藥等意義重大。

　　王繼剛介紹，根據(jù)研究，青蒿素在人體內(nèi)半衰期很短，僅1至2小時，而臨床推薦采用的青蒿素聯(lián)合療法療程為3天，青蒿素真正高效的殺蟲窗口只有有限的4至8小時。而現(xiàn)有的耐藥蟲株充分利用青蒿素半衰期短的特性，改變生活周期或暫時進(jìn)入休眠狀態(tài)，以規(guī)避敏感殺蟲期。同時，瘧原蟲對青蒿素聯(lián)合療法中的輔助藥物“抗瘧配方藥”也可產(chǎn)生明顯的抗藥性，使青蒿素聯(lián)合療法出現(xiàn)“失效”。

　　針對此，團(tuán)隊提出了新的應(yīng)對治療方案：一是適當(dāng)延長用藥時間，由3天療法增至5天或7天療法；二是更換青蒿素聯(lián)合療法中已產(chǎn)生抗藥性的輔助藥物。“在可預(yù)見的未來，繼續(xù)合理和戰(zhàn)略性地應(yīng)用青蒿素聯(lián)合療法（ACT）是應(yīng)對治療失敗的最佳解決方案，也可能是唯一解決方案。”王繼剛強調(diào)。

　　除了青蒿素抗瘧研究之外，團(tuán)隊還十分關(guān)注青蒿素的抗癌等功效。青蒿素的抗癌機制與抗瘧機制有異曲同工之處，即相比于正常體細(xì)胞，腫瘤細(xì)胞中血紅素的合成更加旺盛，從而激活了青蒿素或其衍生物，隨后激活的青蒿素以多靶點方式殺滅腫瘤細(xì)胞。但團(tuán)隊成員表示，青蒿素的抗癌功效目前還處于基礎(chǔ)研究階段，有效不等于可以成藥。青蒿素能否成為抗癌藥，還需要大量的后續(xù)研究工作。

　　再就是備受關(guān)注的有關(guān)青蒿素類藥物治療紅斑狼瘡問題。雙氫青蒿素對治療具有高變異性的紅斑狼瘡效果獨特。目前已開展二期臨床試驗。試驗表明，青蒿素對治療紅斑狼瘡存在有效性趨勢。對此，團(tuán)隊成員也表示，關(guān)于雙氫青蒿素治療紅斑狼瘡的作用機理，還有待進(jìn)一步研究。