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當(dāng)前，幾乎所有的疫苗都是通過對病毒進(jìn)行“改頭換面”獲得的。而新研究則用特殊材料給活體病毒套個(gè)“殼兒”，在體內(nèi)定點(diǎn)形成“免疫微工廠”，在鎖住病毒的同時(shí)，安全、高效地激活免疫反應(yīng)，形成免疫記憶。

浙江大學(xué)化學(xué)系唐睿康教授聯(lián)合該校求是高等研究院王曉雨副研究員和中國人民解放軍軍事科學(xué)院軍事醫(yī)學(xué)研究院生物工程研究所侯利華研究員提出，用特殊材料給活體病毒套個(gè)“殼兒”，在體內(nèi)定點(diǎn)形成“免疫微工廠”，在鎖住病毒的同時(shí)，安全、高效地激活免疫反應(yīng)，形成免疫記憶。相關(guān)研究論文近日發(fā)表于《自然·生物醫(yī)學(xué)工程》。

聯(lián)合團(tuán)隊(duì)將野生型寨卡病毒（Zika virus）直接裝入一種殼聚糖水凝膠中，并將這種“即插即用”型復(fù)合水凝膠命名為Vax。在動物實(shí)驗(yàn)中，接種了Vax的600多只小鼠全部抵御住了寨卡病毒的致命攻擊。該成果有望成為下一代疫苗技術(shù)的候選路線，可縮短疫苗的研發(fā)時(shí)間，更迅速、有效地保衛(wèi)人類健康。

就地變成“免疫微工廠”

病毒感染人體后，可引起人體免疫反應(yīng)。首先引起的是非特異性免疫，這種免疫反應(yīng)天然存在于人體，針對一切入侵的異體物質(zhì)。這包括病毒入侵部位的屏障作用、吞噬細(xì)胞的吞噬作用等，在病毒侵入和感染早期（尤其是特異性免疫反應(yīng)尚未形成前），非特異性免疫對防止病毒入侵、殺滅和清除病毒、終止感染，起著主要的免疫作用。人體還能產(chǎn)生特異性免疫反應(yīng)。特異性免疫反應(yīng)包括體液免疫反應(yīng)（人體B細(xì)胞受抗原刺激產(chǎn)生的特異性抗體反應(yīng)）和細(xì)胞免疫反應(yīng)（人體受抗原刺激后，免疫活性細(xì)胞如T細(xì)胞、K細(xì)胞等產(chǎn)生的免疫反應(yīng)）。

對免疫系統(tǒng)來說，疫苗就像一套仿真“模擬題”，使機(jī)體通過預(yù)先演練，形成免疫記憶。當(dāng)有真正的病毒入侵時(shí)，機(jī)體就會被喚起免疫記憶，識別并消滅它們。

當(dāng)前，幾乎所有的疫苗都是通過對病毒進(jìn)行“改頭換面”獲得的。比如，用滅活或減活的病毒，或者具有抗原決定簇的病毒蛋白，或能進(jìn)入細(xì)胞制造抗原的核酸來觸發(fā)機(jī)體的免疫反應(yīng)。

疫苗的有效性與“模擬題”的仿真程度密切相關(guān)。“那么，免疫系統(tǒng)能否做一做‘真題’？我們想將活病毒直接裝配在材料上，制成疫苗，以期更有效地激活非特異性免疫。”唐睿康說。

但要實(shí)現(xiàn)這一設(shè)想存在兩項(xiàng)挑戰(zhàn)：第一是安全性，病毒不能有絲毫泄漏；第二是有效性，這一路線是否真能有效激活免疫應(yīng)答。為此，聯(lián)合團(tuán)隊(duì)花了5年多時(shí)間進(jìn)行了研究。

該研究的核心策略是用材料把病毒困住，不讓病毒自由遷移。“殼聚糖水凝膠通過靜電作用吸附病毒顆粒，能像牢籠一樣把病毒困住。”王曉雨介紹。

病毒進(jìn)入身體的第一目標(biāo)是找到宿主細(xì)胞，免疫系統(tǒng)必須盡早識別并清除它們，讓機(jī)體免于感染。“這一過程好比警匪追逐，但時(shí)空上的錯(cuò)位為病毒逃逸提供了空間。”王曉雨說，Vax試圖扭轉(zhuǎn)這一時(shí)空格局，自帶牢籠，把病毒牢牢固定在材料內(nèi)部，招募免疫細(xì)胞“上門”，就地變成一座“免疫微工廠”。

動物實(shí)驗(yàn)中展現(xiàn)出色保護(hù)力

在完成一系列概念性驗(yàn)證和預(yù)實(shí)驗(yàn)的基礎(chǔ)上，聯(lián)合團(tuán)隊(duì)在P2實(shí)驗(yàn)室開展了關(guān)于寨卡病毒的動物實(shí)驗(yàn)。寨卡病毒是曾在巴西等國肆虐的一種較為兇險(xiǎn)的RNA病毒，至今沒有針對性的疫苗。

5年間，聯(lián)合團(tuán)隊(duì)先后完成了對600多只實(shí)驗(yàn)小鼠的飼養(yǎng)、接種、攻毒、觀察、解剖、檢驗(yàn)與分析。他們將寨卡病毒裝配到殼聚糖水凝膠中，并注射到小鼠的皮下。論文第一作者、浙江大學(xué)博士生郝海斌介紹，接種了Vax的小鼠全部抵御了寨卡病毒的攻擊，沒有發(fā)生一例感染，Vax展現(xiàn)了出色的保護(hù)力。

就像釣魚時(shí)打窩用的餌料可以吸引魚群咬鉤。殼聚糖水凝膠中的鈣納米顆粒可以起到高效的招募作用，幾天內(nèi)，大量巨噬細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞等免疫細(xì)胞就會聚集在Vax周圍。

在實(shí)驗(yàn)中，研究人員觀察到Vax內(nèi)部的免疫細(xì)胞的表面表達(dá)了更多的抗原識別受體，抗原識別受體能夠提高免疫細(xì)胞吞噬抗原的能力。

“這說明非特異性免疫的‘開關(guān)’被打開了，免疫細(xì)胞達(dá)到了最佳工作狀態(tài)。”王曉雨說。在這座“免疫微工廠”里，免疫細(xì)胞對病毒進(jìn)行吞噬、降解、取樣，并將“樣本”呈遞給T細(xì)胞，改善了交叉呈遞。

Vax注入小鼠體內(nèi)7天左右，淋巴細(xì)胞的生發(fā)中心產(chǎn)生了針對病毒的特異性抗體和B細(xì)胞。顯然，它們已經(jīng)成功接收了免疫細(xì)胞報(bào)送的“敵情”。

在實(shí)驗(yàn)中，郝海斌需要在小鼠的各個(gè)臟器與組織中搜尋病毒的核酸信息，確保沒有發(fā)生病毒泄漏。“各個(gè)臟器都沒有病毒的蹤跡。28天后，注射部位Vax內(nèi)部的核酸信息也檢測不到了。”郝海斌說。

機(jī)體的免疫是由非特異性免疫和特異性免疫相互密切配合完成的。“經(jīng)典的疫苗設(shè)計(jì)思路更關(guān)注特異性免疫，也就是特異性抗體的產(chǎn)生。”王曉雨說，而Vax是在可控的微環(huán)境中調(diào)動非特異性免疫，也能“遠(yuǎn)程”調(diào)節(jié)特異性免疫。

兩道防線確保安全可控

“安全性是我們考慮的重中之重，病毒不允許有絲毫的泄漏。對于疫苗來說，即使是99%的安全性也意味著100%的不安全。”唐睿康說。

王曉雨介紹，Vax的安全性是通過兩道防線確保的。殼聚糖水凝膠的靜電作用能將病毒牢牢吸附，這是第一道防線；Vax啟動的非特異性免疫過程定點(diǎn)定位在材料內(nèi)部發(fā)生，病毒會被就地清除、降解，這是第二道防線。

聯(lián)合團(tuán)隊(duì)還開展了對于Vax安全性的極致檢驗(yàn)：將Vax注射到乳鼠的顱腦內(nèi)，這是寨卡病毒最易感的組織。結(jié)果顯示，病毒仍然被控制在殼聚糖水凝膠內(nèi)部，沒有發(fā)生泄漏。

如今，生命科學(xué)領(lǐng)域已經(jīng)產(chǎn)生許多關(guān)于調(diào)控生命的研究與方法，基于對生命過程機(jī)制的深入理解，人類的調(diào)控手段已涵蓋小分子、大分子甚至超分子等尺度。但是對于介觀尺度材料如何參與生命的調(diào)控，人類還知之甚少。

此次研究表明，將材料與病毒裝配，可在體內(nèi)實(shí)現(xiàn)對免疫過程的調(diào)控。

“Vax可以看成是機(jī)體內(nèi)的一個(gè)額外‘器官’，它調(diào)控了生命的過程。”唐睿康說，希望Vax會成為一種通用的疫苗技術(shù)，只要得到純化的病毒，就能批量生產(chǎn)疫苗。（洪恒飛 周 煒 本報(bào)記者 江 耘）