微生物有望成為抗癌利器
劉 霞
沙門氏菌通常會引起食物中毒，但2019年，71歲的加拿大人愛瑞特·巴爾布爾自愿喝下一瓶含有10億個活性鼠傷寒沙門氏菌的液體，作為對抗胰腺癌的最后手段。當(dāng)時，胰腺癌已經(jīng)擴散到她體內(nèi)其他器官，她只能活幾個月。她喝下的沙門氏菌經(jīng)過了基因改造，可攻擊癌細(xì)胞，且對身體其他部位的毒性比普通沙門氏菌小。巴爾布爾是世界上第一個在接受化療的同時嘗試沙門氏菌療法的人，結(jié)果顯示，她的腫瘤縮小到了原來的10%。
英國《新科學(xué)家》雜志網(wǎng)站近日報道，新研究表明，一些棲息于腫瘤上的細(xì)菌和真菌可影響癌癥的進展和治療情況，有望成為抗擊癌癥武器庫中的新利器。一些相關(guān)藥物目前正在臨床試驗中，這些微生物可深入到化療等現(xiàn)有療法難以觸及的地方，為攻擊腫瘤提供替代方法。
腫瘤是細(xì)菌的“安樂窩”
細(xì)菌、真菌、病毒等微生物棲息于人們腸道內(nèi)，以多種方式影響人體健康。2020年，以色列魏茨曼科學(xué)研究所的伊蘭娜·利維婭坦及其同事在《科學(xué)》雜志上撰文指出，他們分析了1000多個人類腫瘤樣本后發(fā)現(xiàn)，腫瘤內(nèi)也充滿了微生物。
通過基因測序，利維婭坦在人類的乳腺、大腦、肺、皮膚、骨骼、卵巢、胰腺和結(jié)腸8種腫瘤內(nèi)鑒定出了細(xì)菌，且結(jié)腸和乳腺腫瘤通常會攜帶更多細(xì)菌，他們甚至還發(fā)現(xiàn)每種癌癥中都存在著獨特的細(xì)菌種群。
同一年，利維婭坦團隊拋出一個爆炸性消息：他們在此前研究的8種腫瘤內(nèi)也發(fā)現(xiàn)了真菌。美國紐約康奈爾大學(xué)的伊利揚·伊利耶夫領(lǐng)導(dǎo)的團隊也在《細(xì)胞》雜志上刊發(fā)論文稱，他們對胃腸道腫瘤、肺癌和乳腺癌進行研究后發(fā)現(xiàn)，這些腫瘤中往往含有念珠菌屬、芽生菌屬和馬拉色菌屬等真菌。
利用微生物對抗腫瘤
微生物被腫瘤吸引的原因多種多樣，但科學(xué)家們越來越清楚的是，它們的存在會影響癌癥的進展和治療。
比如，伊利耶夫等人發(fā)現(xiàn)，胃腸道腫瘤細(xì)胞中較高水平的念珠菌與更高的促炎癥基因活性、癌癥轉(zhuǎn)移率和更低的癌癥生存率有關(guān)。此外，核梭桿菌可以促進癌癥的發(fā)生，伴隨其擴散到身體其他部位，并抑制其對化療的反應(yīng)。
幾十年來，科學(xué)家們已知人乳頭瘤病毒（HPV）和乙肝病毒（HBV）等病毒會觸發(fā)癌癥的形成，也有了HPV和HBV疫苗來幫助預(yù)防相關(guān)癌癥的發(fā)生。加拿大不列顛哥倫比亞省癌癥研究所的羅伯特·霍爾特說，人們或許可以“依葫蘆畫瓢”，開發(fā)出針對致瘤細(xì)菌的疫苗，利用其減緩腫瘤的進展，強化對化療的反應(yīng)，甚至從一開始就阻止腫瘤的形成。
霍爾特團隊正在專門研制一種針對具核梭桿菌的疫苗。該疫苗含有信使核糖核酸（mRNA），能夠指導(dǎo)身體制造在這種細(xì)菌內(nèi)發(fā)現(xiàn)的某些蛋白質(zhì)片段，訓(xùn)練免疫系統(tǒng)識別并殺死這種微生物。該疫苗目前仍在小鼠身上進行測試，霍爾特等人希望有一天能在對普通療法失效的具核梭桿菌陽性結(jié)腸癌患者身上開展試驗。
從腫瘤內(nèi)取出“有害”微生物是攻擊癌癥的一種策略，引入“有益”微生物則是另一種策略。加拿大蒙特利爾猶太綜合醫(yī)院負(fù)責(zé)治療巴爾布爾的腫瘤學(xué)家杰拉德·巴蒂斯特表示，經(jīng)過基因改造的沙門氏菌會直接進入腫瘤，并攜帶可以激活免疫系統(tǒng)的白細(xì)胞介素-2，在腫瘤部位產(chǎn)生對抗腫瘤的免疫活性。
在巴爾布爾治療效果的基礎(chǔ)上，巴蒂斯特團隊于2020年啟動了一項Ⅱ期臨床試驗，20名患有4期轉(zhuǎn)移性胰腺癌的患者接受了標(biāo)準(zhǔn)化療，以及經(jīng)過基因改造的沙門氏菌的治療。今年1月公布的結(jié)果顯示，參與者的平均壽命為24個月，而一般僅接受標(biāo)準(zhǔn)化療的患者典型生存期為11個月，沙門氏菌也沒有讓這些志愿者生病。
新興抗癌療法前景廣闊
巴蒂斯特指出，這種方法的一個主要優(yōu)點是細(xì)菌的制造成本遠(yuǎn)低于其他癌癥免疫療法。美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）最近給予沙門氏菌療法快速通道，如果它通過未來的試驗，將盡快上市。
瑞士一家名為“T3制藥”的公司也在使用細(xì)菌來強化免疫系統(tǒng)以應(yīng)對癌癥。該公司首席科學(xué)官克里斯托弗·卡斯珀表示，他們試驗的對象是一種名為小腸結(jié)腸炎耶爾森菌的細(xì)菌，這是一種豬肉污染物，會導(dǎo)致食物中毒，但基因改造可以“降低其毒性”。這種細(xì)菌的獨特之處在于其表面有特殊的“納米注射器”，細(xì)菌用這個“注射器”將蛋白質(zhì)注射到細(xì)胞內(nèi)。T3制藥公司設(shè)計了一種小腸結(jié)腸炎耶爾森菌，可將蛋白質(zhì)注射到腫瘤細(xì)胞內(nèi)，釋放信號分子，使免疫系統(tǒng)發(fā)揮作用，對抗腫瘤。
當(dāng)經(jīng)過基因編程的小腸結(jié)腸炎耶爾森菌被注射到患有黑色素瘤的小鼠的血液內(nèi)后，它們選擇性地附著在腫瘤上，導(dǎo)致多達(dá)2/3的腫瘤消失，且沒有觀察到嚴(yán)重的副作用。該公司剛剛啟動了基因編程小腸結(jié)腸炎耶爾森菌治療實體瘤患者的人體臨床試驗。
總部位于美國密蘇里州的BioMed Valley Discoveries公司正在研究梭狀芽孢桿菌攻擊腫瘤的能力，他們將其與檢查點抑制劑帕博利珠單抗聯(lián)合使用。公司總裁布倫特·克萊德表示，試驗原理是讓細(xì)菌從內(nèi)到外對抗腫瘤，而讓帕博利珠單抗從外到內(nèi)對抗腫瘤，以實現(xiàn)內(nèi)外夾擊。結(jié)果將在今年晚些時候公布。
克萊德指出，利用細(xì)菌對付腫瘤還是一個新興的領(lǐng)域，仍有很多東西需要學(xué)習(xí)，但希望很大。巴蒂斯特說，多虧巴爾布爾嘗試了這種不同尋常的療法，科學(xué)的進步要歸功于這些人的勇氣。
