精準(zhǔn)打擊癌細(xì)胞，核藥研發(fā)備受關(guān)注
張佳欣
1896年1月底的一個清晨，在美國芝加哥的一家燈泡工廠里，羅絲·李女士尚未意識到自己正站在一項開創(chuàng)性醫(yī)療實踐的前沿。當(dāng)時，醫(yī)生將X射線管置于她左側(cè)乳房的腫瘤上，利用高能粒子流穿透惡性腫瘤。這一事件標(biāo)志著X射線療法的誕生。
自此以后，放射治療技術(shù)取得了顯著進(jìn)步。隨著鐳和其他放射性元素的發(fā)現(xiàn)，醫(yī)學(xué)界得以向體內(nèi)更深處的腫瘤部位施加更高劑量的輻射。質(zhì)子治療技術(shù)的引入更是進(jìn)一步提升了放療的精確度。伴隨著醫(yī)學(xué)物理學(xué)、計算機(jī)技術(shù)和成像技術(shù)的發(fā)展，這種治療的精確度得到了極大提升。
然而，直到2000年，靶向放射性藥物（也稱為“核藥”）的出現(xiàn)，才使得放射治療達(dá)到了分子級別的精準(zhǔn)度。這類藥物具有高度特異性，能夠像被編程的導(dǎo)彈一樣追蹤癌癥，通過血液循環(huán)系統(tǒng)將放射性物質(zhì)直接遞送至腫瘤處。它們不僅在重大疾病的精確診斷和治療中扮演了重要角色，還憑借其獨(dú)特的活體功能顯像能力為臨床決策提供了寶貴的信息。
目前，僅有少數(shù)幾種靶向放射性藥物可供臨床使用。但隨著生物制藥巨頭加大對該領(lǐng)域的投資力度，預(yù)計未來會有更多此類藥物問世，從而為患者帶來新希望。
臨床受挫仍然探索
如今，放射性藥物已有相當(dāng)大的熱度。但若要將這種療法的適用范圍擴(kuò)大到更多種類的癌癥，還需要研發(fā)新型腫瘤殺傷粒子，并尋找更多的合適靶點。
幾十年來，放射性碘因其能被甲狀腺吸收并摧毀癌細(xì)胞而得到廣泛使用，但主要限于甲狀腺癌。其他癌癥則不具備對放射性元素的類似親和力，為此研究人員開發(fā)了能識別和附著于腫瘤細(xì)胞特定蛋白質(zhì)的藥物，用作靶向載體，將放射性同位素直接輸送到病變區(qū)域。
然而，放射性同位素與細(xì)胞靶向分子結(jié)合的治療藥物要在常規(guī)癌癥治療中確立地位并不容易。1997年獲批的Quadramet，旨在緩解癌癥骨痛，而非縮小腫瘤，臨床使用有限。21世紀(jì)初，兩款針對淋巴瘤的新藥雖臨床試驗效果顯著，但因競爭不過非放射性藥物而停產(chǎn)。
這些挫折導(dǎo)致對放射性藥物投資停滯。但研究仍在繼續(xù)，如威爾康奈爾醫(yī)學(xué)院從2000年開始進(jìn)行的放射性標(biāo)記抗體藥物治療前列腺癌試驗。這些努力為放射性藥物的復(fù)興奠定了基礎(chǔ)。
镥素藥物點燃希望
在歐洲，臨床醫(yī)生們在開發(fā)針對生長抑素受體的放射性標(biāo)記藥物方面取得了進(jìn)展。經(jīng)過不同放射性有效載荷的試驗后，研究人員最終將目光聚焦于镥同位素。這是一種核素，因其對腎臟的毒性較低且半衰期更長而受到青睞。
與此同時，法國公司AAA推出的镥標(biāo)記藥物L(fēng)utathera顯著減緩了腸道腫瘤進(jìn)展，迅速在歐洲和美國獲批。隨后，諾華公司收購的一家公司Endocyte開發(fā)出一款靶向前列腺特異性膜抗原（PSMA）藥物Pluvicto，延長了晚期前列腺癌患者的疾病進(jìn)展時間和壽命。
Pluvicto和Lutathera是基于特定的肽構(gòu)建的，能夠特異性地結(jié)合到癌細(xì)胞上的目標(biāo)受體。在前列腺癌治療中，Pluvicto針對的是PSMA受體，而Lutathera則針對生長抑素受體。這些藥物通過輸液進(jìn)入血液，并在全身循環(huán)，直到它們遇到并牢固地附著在腫瘤細(xì)胞表面。
一旦藥物在目標(biāo)位點錨定，其中的镥同位素就會釋放出β粒子和γ射線來破壞DNA并導(dǎo)致癌細(xì)胞死亡。同時，γ射線還可讓醫(yī)護(hù)人員實時追蹤藥物在體內(nèi)的分布。
α同位素成新選項
當(dāng)前的研究方向和大量行業(yè)投資正逐漸轉(zhuǎn)向依賴α同位素的藥物。與β粒子相比，α粒子質(zhì)量更大、能量更高，能夠撕裂DNA并導(dǎo)致高度局部化的細(xì)胞毀滅。這種效果被形象地比喻為“在細(xì)胞內(nèi)引爆了一枚炮彈”。
此外，α粒子的射程相對較短，通常在數(shù)十微米范圍內(nèi)，這與β粒子可以穿越數(shù)毫米的組織形成鮮明對比。因此，使用α粒子的療法具有高度的局部效應(yīng)，能夠摧毀腫瘤組織，同時減少對周圍健康細(xì)胞的損害。
新一代α粒子放射藥物可能針對前列腺癌的PSMA。開發(fā)者期望超越Pluvicto并增加額外功能以提高療效。例如，美國Convergent公司正在開發(fā)一種大型α粒子放射藥物，停留時間長且對唾液腺損害小。
在尋找下一個突破性靶標(biāo)的競爭中，諾華表現(xiàn)突出。該公司正在開發(fā)新一代放射標(biāo)記藥物并擴(kuò)大生產(chǎn)能力。今年早些時候，諾華在印第安納波利斯啟用了一座耗資1億美元的專用生產(chǎn)設(shè)施，計劃每天生產(chǎn)數(shù)百至數(shù)千劑藥物。這與當(dāng)初芝加哥燈泡廠的簡陋裝置形成了鮮明對比。
